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9
Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23 hꢀp://dx.doi.org/10.25132/raac.v113.n1.1528.ei  
Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle.  
Revisión sistemáꢀca y metanálisis  
Risk factors and survival in Hürtle cell carcinoma. A systemaꢀc review and meta-analysis  
VictoriaSantaMaría , GiselaCandelino , AlejandroRubino , OsvaldoGonzálezAguilar , CrisꢁanMarteleꢂ  
Jorge A. González Calderón  
,
Hospital María Curie, RESUMEN  
Buenos Aires.  
Argenꢀna. Antecedentes: el carcinoma de células de Hürtlhe (CCH) de la glándula ꢀroides representa el 0,4-  
1
0% de los tumores diferenciados de ꢀroides. Se trataría de un carcinoma diferenciado de enꢀdad  
propia. El tratamiento resulta controverꢀdo dado que no existen estudios controlados prospecꢀvos  
aleatorizados que validen la extensión de la ꢀroidectomía y la eficacia del tratamiento adyuvante con  
yodo radiacꢀvo o radioterapia.  
Los autores declaran no  
tener conflictos  
de interés.  
Objeꢀvo: analizar los factores pronósꢀcos y de tratamiento que afectan la supervivencia del CCH.  
Material y métodos: se llevó a cabo una revisión sistemáꢀca de las bases MEDLINE, EMBASE COCHRANE  
y LILACS-BIREME con el objeꢀvo de encontrar literatura relevante con respecto a los factores de riesgo  
Conflicts of interest  
None declared.  
Correspondencia y pronósꢀco que influyen en la supervivencia.  
Correspondence: Resultados: se idenꢀficaron el género masculino, tamaño tumoral > 4 cm, la invasión ganglionar y  
Victoria Santa María extraꢀroidea y las metástasis a distancia como factores de mal pronósꢀco. La ꢀroidectomía total  
E-mail:  
hcuriess@intramed.net  
muestra una tendencia favorable a la mayor supervivencia.  
Conclusión: el manejo de los pacientes con CCH conꢀnúa presentando aspectos controverꢀdos.  
Se requieren invesꢀgaciones a gran escala sobre tratamientos mulꢀmodales. El Registro Nacional  
abierto a todos los cirujanos por la AACCyC, cuyos resultados se conocerán en 2023, podrían aportar  
evidencias de mayor calidad. Los autores son conscientes de que esta presentación conꢀene fortalezas  
y debilidades. Entre las primeras, es el primer metanálisis que se realiza sobre factores pronósꢀco y de  
supervivencia del CCH; sin embargo, el grado de heterogeneidad de los trabajos resulta muy alto para  
algunas variables y no ha sido posible incluir otros factores de riesgo que puedan afectar el pronósꢀco.  
Palabras clave: cáncer de ꢁroides, células de Hürthle, pronósꢁco, supervivencia.  
ABSTRACT  
Background: Hürthle cell carcinoma (HCC) of the thyroid gland, which accounts for about 0.4–10%  
of all differenꢀated thyroid cancer, is considered differenꢀated carcinoma with a disꢀnct enꢀty. The  
treatment of this disease is controversial since there are no prospecꢀve randomized controlled trials  
validaꢀng the extent of thyroidectomy and the efficacy of adjuvant treatment with radioacꢀve iodine  
or radiaꢀon therapy.  
Objecꢀve: The aim of this study is to analyze the prognosꢀc factors affecꢀng survival of paꢀents with  
HCC.  
Material and methods: We performed an electronic search in MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, and  
LILACS-BIREME databases to find relevant literature regarding risk and prognosꢀc factors affecꢀng  
survival.  
Results: Male sex, tumor size > 4 cm, lymph node involvement, extrathyroid extension and distant  
metastases were associated with adverse outcome. Total thyroidectomy showed a trend toward  
higher survival.  
Conclusions: The management of paꢀents with HCC is sꢀll controversial. Large-scale research on  
mulꢀmodal treatments is required. The AACCyC naꢀonal registry which is opened to all surgeons will  
provide high quality evidence on the maꢁer. The authors are aware of the strengths and weaknesses  
of this presentaꢀon. This is the first meta-analysis on risk factors and survival of HCC; however, the  
degree of heterogeneity of the studies was very high for some variables and it was not possible to  
include in this analysis other risk factors that could affect the prognosis. .  
Keywords: thyroid cancer, Hürthle cell, prognosis, survival  
Recibido | Received ID ORCID: Victoria Santa María, 0000-0003-3910-8601; Gisela Candelino, 0000-0001-5934-5036; Alejandro Rubino,  
1
2-06-20 0000-0001-5461- 8090; Osvaldo González Aguilar, 0000-0003-0470-7188; Crisꢁan Marteleꢂ, 0000-00010-8212-  
Aceptado | Accepted 6050; Jorge A. González Calderón, 0000-0002-0984-2541.  
9-10-20  
0
1
0
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
Introducción  
do ꢀroideo remanente, para favorecer el seguimiento  
posoperatorio con ꢀroglobulina sérica (Tg). Algunos es-  
El carcinoma de células de Hürthle (CCH) de la tudios sugieren que la radioterapia en el cuello podría  
3
glándula ꢀroides es una patología infrecuente y repre- tener alguna mejoría en la supervivencia .  
senta el 0,4-10% de los tumores diferenciados de ꢀroi-  
Debido a la poca frecuencia de presentación  
1
3
des - . Es más frecuente en mujeres con una relación de de este tumor, las series más grandes no llegan a los  
a a 3  
:1 entre la 5 y 7 década de la vida . Si bien ha sido cla- 200 casos. Tampoco existen estudios prospecꢀvos que  
3
sificado por la Organización Mundial de la Salud como analicen los disꢀntos tratamientos posibles. Las guías  
un variante del carcinoma folicular, existen discordan- publicadas por la American Thyroid Asociaꢀon (ATA)  
cias en la literatura sobre el pronósꢀco comparado con y la Naꢀonal Comprehensive Cancer Network (NCCN)  
este úlꢀmo. Algunos autores, basados en sus caracter- establecen algoritmos de tratamiento, aunque no son  
ísꢀcas genéꢀcas y moleculares, sugieren que se trata de similares. La ATA recomienda el yodo radiacꢀvo luego  
4
un tumor diferenciado de ꢀroides de enꢀdad propia .  
de la ꢀroidectomía total, aunque en los tumores < 1 cm  
El diagnósꢀco de los tumores de células de este puede no ser necesario. La NCCN sugiere el trata-  
Hürthle se realiza frecuentemente por punción-as- miento con yodo para aquellos tumores mayores de 2  
piración con aguja fina (PAAF) donde en el examen cm o aquellos que ꢀenen niveles de Tg elevados o crite-  
2
citológico se observan cambios compaꢀbles con neo- rios de malignidad histopatológicos .  
plasia folicular o de células de Hürthle. Los cambios  
El objeꢀvo de este trabajo es realizar una re-  
oncocíꢀcos están definidos como agrandamiento de la visión sistemáꢀca y metanálisis de los factores de ries-  
célula a expensas del aumento del citoplasma gracias go y pronósꢀcos que afectan la supervivencia de los  
a la acumulación de mitocondrias alteradas. Sin em- pacientes con CCH.  
bargo, la PAAF no puede diferenciar entre adenomas  
y carcinomas: del total de pacientes a los que se les  
realiza una PAAF y en quienes se encuentran cambios Material y métodos  
compaꢀbles con una neoplasia folicular o de células de  
5
Hürthle, solo un 15-30% tendrá un carcinoma .  
Un tumor maligno de células de Hürthle está  
definido histológicamente por la presencia de células  
Búsqueda bibliográfica  
Se llevó a cabo una búsqueda computarizada  
oncocíꢀcas en un 75% de la lesión, y las caracterísꢀcas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, COCHRANE y  
para diferenciarlo de un adenoma son la invasión vas- LILACS-BIREME con el objeꢀvo de encontrar literatura  
6
cular y capsular . Estas caracterísꢀcas son diꢂciles de relevante con respecto a los factores de riesgo y pro-  
idenꢀficar antes del tratamiento quirúrgico definiꢀvo nósꢀco que influyen en la supervivencia del CCH, desde  
e incluso en la congelación intraoperatoria. Por este 1996 hasta 2016. Se uꢀlizaron los siguientes términos  
moꢀvo se ha intentado idenꢀficar factores pronósꢀco de búsqueda: ((hürthle cell carcinoma) AND survival.  
de malignidad para elaborar algoritmos más adecuados  
de tratamiento. Se han analizado los factores de riesgo Criterios de inclusión  
uꢀlizados para predecir la evolución de otros tumores  
diferenciados de ꢀroides, entre ellos la edad, el género,  
Se incluyeron todos aquellos estudios en los  
el tamaño tumoral, la extensión extraꢀroidea, la inva- que se invesꢀgó la supervivencia del CCH que cumplie-  
sión ganglionar y metástasis a distancia; sin embargo, ran con los siguientes criterios: 1) arꢃculos completos  
no se ha llegado a una conclusión unánime con respec- que informaran sobre factores de riesgo y tratamiento  
to a su influencia en el CCH.  
en el CCH, 2) en pacientes entre 18 y 85 años, 3) que  
El tratamiento de esta patología resulta con- analizaran supervivencia especifica de enfermedad o  
troverꢀdo dado que no existen estudios controlados global y 4) estudios retrospecꢀvos y prospecꢀvos. Se  
prospecꢀvos aleatorizados que validen la extensión de excluyeron arꢃculos del ꢀpo informe de caso, series de  
la ꢀroidectomía y la eficacia del tratamiento adyuvante casos, editoriales, cartas al editor, consensos, opiniones  
5
,4  
con yodo radiacꢀvo o radioterapia . La ꢀroidectomía de expertos y exposiciones en congresos; asimismo no  
total es la cirugía recomendada para el carcinoma de fueron incluidos arꢃculos en otros idiomas fuera del in-  
células de Hürthle, debido a su mulꢀcentricidad, 15 glés o castellano.  
3
a 35% . Debe considerarse la linfadenectomía central  
cervical homolateral elecꢀva dado que las metástasis Selección de estudios relevantes y extracción de datos  
a estos ganglios se pueden encontrar, al momento del  
5
diagnósꢀco, hasta en un 20-35% de los casos. El pa-  
Dos de los autores (VSM y GC) evaluaron en  
pel del tratamiento con yodo radiacꢀvo tampoco ha forma independiente los arꢃculos luego de la búsqueda  
sido aclarado pues los tumores de células de Hürthle bibliográfica de acuerdo con los criterios de exclusión e  
presentan poca avidez hacia el yodo, aunque se reco- inclusión preestablecidos. Los desacuerdos fueron re-  
mienda un barrido corporal total con I131 seis semanas sueltos por un tercer autor (OGA). Ambos autores extra-  
luego de la cirugía y una dosis ablaꢀva de persisꢀr teji- jeron los datos de las siguientes variables: sexo, edad,  
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
11  
tamaño tumoral, extensión extraꢀroidea, estadio gan- los 6 estudios incluidos; los datos extraídos y el número  
glionar, metástasis a distancia, tratamiento quirúrgico, de pacientes por publicación se muestran en las tablas  
con yodo radiacꢀvo y con radioterapia. La variable res- 2 y 3. La supervivencia a 10 años fue informada en 3  
puesta fue la supervivencia específica de enfermedad. estudios y se encontró entre un 64 y un 71% (Tabla 4).  
Se aplicó el Sistema PRISMA (Preferred Repor-  
ꢀ
ng Items for Systemaꢀc Reviews and Meta-Analyses), Análisis de factores de riesgo  
para la inclusión de trabajos en el metanálisis (Fig. 1).  
La calidad metodológica de los estudios fue  
Se encontró una asociación significaꢀva entre  
evaluada mediante escala de Newcastle- Oꢁawa para mayor edad y peor pronósꢀco, pero no fue posible rea-  
estudios observacionales de cohortes.  
lizar el análisis debido a las diferencias en la categoriza-  
ción de la variable en los disꢀntos trabajos analizados  
(Tabla 5). El sexo masculino fue asociado a una disminu-  
ción de la supervivencia en forma significaꢀva en 3 es-  
Análisis estadísꢀco  
El análisis estadísꢀco fue llevado a cabo con el tudios; en nuestro metanálisis encontramos que el sexo  
programa RevMan v5.3® (Cochrane.org) y fue analiza- masculino disminuye la supervivencia en 2,11 veces  
da con el método de DerSimonian y Laird de efectos con un IC 95% (1,66; 2,69). Un tamaño tumoral mayor  
aleatorios debido a la diversidad de los estudios inclui- de 4 cm influyó negaꢀvamente sobre la supervivencia  
dos. Se uꢀlizó el Hazad raꢀo (HR) ajustado en aquellos en forma significaꢀva en 5 estudios con un HR global  
estudios que realizaron un análisis mulꢀvariado por de 2,38, IC 95% (1,16, 4,88). La extensión extraꢀroidea  
regresión de Cox. En los casos en los que este no fue aumenta el riesgo de mortalidad en 3,56 veces IC 95%  
informado pero se realizó un análisis de supervivencia (1,74; 7,26). La invasión ganglionar y las metástasis a  
se calculó el HR a parꢀr del valor de p del log-rank test distancia se encontraron asociadas a un peor pronósꢀ-  
y los eventos observados. El grado de heterogeneidad co HR 2,56, IC 95% (177, 3,72) y 2,64 IC 95% (2,24; 7,03)  
2
fue evaluado mediante los valores de I clasificándo- (Figs. 2 a 6).  
los como > 50% moderada y > 75% alta. Se realizó el  
metanálisis cuando al menos 3 estudios referían datos Análisis de los disꢀntos tratamientos  
comparables.  
Con respecto al tratamiento quirúrgico, 4 estu-  
dios aportan datos que comparan la ꢀroidectomía total  
Resultados  
vs. la parcial. Solo Goffreddo y Petric encuentran una  
disminución en la mortalidad asociada a la ꢀroidecto-  
Un total de 139 estudios se encontraron en la mía total. En el metanálisis presentado se observa una  
búsqueda primaria. La revisión de ꢃtulos y resúmenes tendencia a la disminución del riesgo de muerte espe-  
eliminó 111 estudios y quedaron 28 para la revisión cífica con un efecto general de 0,56 IC 95% (0,12; 2,74)  
de texto completo. Seis cumplieron los criterios de in- p = 0,12.  
clusión para el análisis cualitaꢀvo y para el metanálisis  
véase Fig. 1) La calidad de los trabajos incluidos según diacꢀvo y radioterapia externa no se observa una dismi-  
la escala de Newcasꢁle-Oꢁawa varió entre 7 y 6 (Tabla nución significaꢀva del riesgo de mortalidad (Figs. 7 a 9).  
). El número de estudios incluidos en el metanálisis va-  
Alanalizarelefectodeltratamientoconyodora-  
(
1
rió entre 3 y 5 dependiendo de las variables analizadas  
en cada uno (Tablas 2 y 3).  
Discusión  
Un total de 4363 casos fueron analizados en  
Varios arꢃculos han sugerido que los CCH pre-  
sentaban un peor pronósꢀco que los foliculares4 , de-  
bido a su mayor resistencia al yodo y mayor frecuencia  
de metástasis ganglionares. Sin embargo, se ha regis-  
trado un aumento en la supervivencia de los CCH a lo  
largo del ꢀempo, porque los criterios diagnósꢀcos his-  
tológicos de los tumores malignos de ꢀroides se modi-  
ficaron en los úlꢀmos 35 años disminuyendo la inciden-  
, 7  
■
TABLA 1  
Análisis de calidad de los estudios según la escala de Newcastle-  
Oꢁawa  
Estudio  
Selección Comparación Resultado Total  
Kushchayeva 2008  
Mills 2008  
***  
****  
***  
***  
***  
***  
***  
*
*
*
*
*
*
*
**  
**  
6
7
6
6
7
6
6
8
cia de carcinoma folicular . Sin embargo, otros estudios  
Goffredo 2012  
Petric 2014  
**  
presentan resultados contrarios y conꢀnúan afirmando  
9
para los CCH peor prónósꢀco .  
**  
Algunos estudios refieren que, a mayor edad,  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
Haigh 2005  
***  
**  
1
0,11  
mayor mortalidad ; sin embargo, otros postulan lo  
4
contrario . El análisis de la edad como factor de riesgo  
**  
es abordado de múlꢀples formas por los disꢀntos tra-  
0, 13-16  
; sin embargo, en muchos de ellos  
bajos analizados1  
1
2
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
■
FIGURA 1  
Diagrama de flujo. Selección de arꢃculos  
■
TABLA 2  
Datos extraídos de factores de riesgo de los estudios incluidos  
HR  
HR  
HR  
HR  
HR  
Arꢃculo  
n
Género  
Tamaño tumoral Extensión extraꢀroidea  
Invasión ganglionar  
Metástasis a distancia  
2
,07  
3,28  
1,32  
3,11  
3,91  
Haigh 2005  
Petric 2014  
Mills 2008  
344  
108  
62  
(
1,34, 3,19)  
(1,12; 9,60)  
(0,87; 2,00)  
(1,80; 5,37))  
(1,94; 7,88)  
2
,23  
4,36  
8,39  
5,79  
10,37  
(
(
(
(
0,91; 5,47)  
(1,81; 10,5)  
(2,37; 29,70)  
(1,09, 30,75)  
(2,57; 41,85)  
2
,50  
5,00  
3,90  
7,20  
*
9,81, 7,96)  
(1,50; 16,67)  
(1,30; 11,7)  
(1,94; 26.72)  
1
,89  
1,92  
3,05  
6,32  
11,75  
Gofreddo 2012  
3311  
555  
1,29, 2,76)  
(1,03; 3,58)  
(1,90; 4,90)  
(4,40; 9,08)  
(5,81; 23,76)  
2
,68  
1,02  
Bhaꢁacharyya 2003  
*
*
*
1,49, 4,82)  
(1,01; 1, 03)  
Stojadinovic  
4,35  
7,44  
15,75  
16,37  
73  
*
2
001  
(1,52,;12,45)  
(2,25; 24,69)  
(3,04; 81,60)  
(2,78; 96.40)  
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
13  
■
TABLA 3  
Datos extraídos de tratamientos de los estudios incluidos  
HR  
HR  
HR  
Arꢃculo  
n
Tiroidectomía total  
Iodo radioacꢀvo  
Radioterapia  
1
,03  
0,84  
Haigh 2005  
Petric 2014  
Mills 2008  
344  
108  
62  
*
(
0,71, 1,49)  
(0,59, 1,19)  
0
,19  
0,5  
0,20  
(
0,07; 0,52))  
(0,19, 1,33)  
(0,07, 0,60)  
0
,20  
1,70  
1,90  
(
0,06, 0,65)  
(0,50, 5,78)  
(0,55, 7,22)  
1
,13  
0,66  
Gofreddo 2012  
3311  
*
(
0,77, 1,66)  
(0,49, 0,89)  
Bhaꢁacharyya 2003  
555  
*
*
*
*
*
*
Stojadinovic 2001  
73  
■
TABLA 4  
Supervivencia informada en los trabajos incluidos  
Arꢃculo Supervivencia (%)  
■ TABLA 5  
Análisis de la edad como factor de riesgo en los trabajos incluidos  
Edad  
73 a  
88b  
64a  
Arꢃculo  
HR (IC 95%)  
Haigh 2005  
Petric 2014  
Mills 2008  
(
años)  
<50  
≥ 50  
< 44  
> 45  
Haigh 2005  
6,35 (4,07, 9,93)*  
4,48 (1,54, 13,08)*  
Gofreddo 2012  
89,2c  
71,1a  
Petric 2014  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
NRd  
Mills 2008  
conꢀnua  
5-64  
1,02 (0,99-1,05)  
4,86 (1,71, 13,76)*  
10,07 (3,61, 28,06)*  
1,09 (1,06-1,12)  
4
a: Supervivencia a 10 años. b: Supervivencia específica de enfermedad a  
0 años. c: Supervivencia global. d: No informado.  
Gofreddo 2012  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
1
>65  
conꢀnua  
se encuentra un riesgo aumentado de malignidad en  
pacientes mayores de 45 años. El CCH es más frecuente  
en hombres y generalmente presenta peor pronósꢀco.  
En el estudio realizado se observa que el género mas-  
culino se asocia significaꢀvamente a una disminución  
≤
45  
NS*  
>45  
cia de estos factores de riesgo, se podrían clasificar los  
tumores de células de Hürthle en dos categorías: bajo  
y alto riesgo; y recomiendan para los tumores de alto  
riesgo de malignidad un abordaje terapéuꢀco inicial  
más agresivo previo al diagnósꢀco anatomopatológico  
de CCH; otros postulan que para todas las neoplasias  
1
7-19  
. Con  
en la supervivencia específica de enfermedad  
respecto al tamaño tumoral, algunos estudios postu-  
lan que un CCH mayor de 4 cm ꢀene peor pronósꢀco,  
mientras que otros no encuentran una asociación signi-  
4
,15-17,20-22  
. Al considerar este factor de riesgo se  
ficaꢀva  
halló que ha sido analizado de múlꢀples formas, pero  
el análisis del efecto global muestra una disminución  
significaꢀva de la supervivencia para aquellos tumores  
mayores de 4 cm. La extensión extraꢀroidea, las me-  
tástasis ganglionares y a distancia se encuentran rela-  
cionadas con un mayor mortalidad en la mayoría de los  
de células de Hürthle el tratamiento inicial debe ser la  
hemiꢀroidectomía1  
5,26,27  
.
El tratamiento recomendado para el CCH es la  
cirugía; sin embargo, existen controversias con respec-  
to a la extensión. Algunos autores recomiendan la he-  
miꢀroidectomía en los tumores de células de Hürthle  
y, de confirmarse la malignidad del tumor, completar  
la ꢀroidectomía en aquellos pacientes de alto ries-  
18,27  
go . Otros contrariamente recomiendan asociar a la  
1
5,23-25  
; los resultados obtenidos en  
trabajos analizados  
este trabajo concuerdan con dicha hipótesis.  
Existen otros factores de riesgo analizados en  
4
,12  
la bibliograꢂa como la concentración preoperatorio  
1
de Tg , el aumento de BMI y los antecedentes de radia- ꢀroidectomía total el vaciamiento cervical recurrencial  
2
5
ción que fueron asociados a un peor pronósꢀco; sin homolateral . En el trabajo presentado se observa una  
embargo, no existe bibliograꢂa suficiente como para tendencia con respecto al beneficio terapéuꢀco de la  
llegar a una conclusión.  
Algunos autores sugieren que, ante la presen- trabajos analizados presentan un alto grado de hetero-  
ꢀroidectomía total vs. la lobectomía. Sin embargo, los  
1
4
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
■
FIGURA 2  
Forest Plot. Género  
FIGURA 3  
■
Forest Plot. Tamaño tumoral  
■
FIGURA 4  
Forest Plot. Extensión extraꢀroidea  
■
FIGURA 5  
Forest Plot. Estadio ganglionar  
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
15  
■
FIGURA 6  
Forest Plot. Metástasis a distancia  
■
FIGURA 7  
Forest Plot. Tiroidectomía total  
FIGURA 8  
■
Forest Plot. Tratamiento con yodo radiacꢀvo  
■
FIGURA 9  
Forest Plot. Tratamiento con radioterapia  
1
6
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
geneidad, por lo cual resulta imposible concluir sobre la ral, la invasión ganglionar y extraꢀroidea y las metástasis  
extensión de la cirugía más adecuada.  
a distancia son factores indiscuꢀbles de mal pronósꢀco.  
Con respecto al tratamiento con I131, el CCH ꢀe-  
Con respecto al tratamiento se observa solo  
ne poca avidez por el yodo pero aún sigue en debate su una tendencia que favorece a la ꢀroidectomía total so-  
1
4,28  
eficacia . En el análisis global de los trabajos elegidos bre la lobectomía. Resulta imposible concluir con res-  
no se encuentra un claro beneficio asociado a dicho tra- pecto a otros factores, debido a las diferencias en el  
tamiento. La ablación con yodo radiacꢀvo resulta úꢀl abordaje del estudio, por lo que se requieren invesꢀga-  
para el seguimiento posoperatorio con Tg.  
ciones a gran escala sobre tratamientos mulꢀmodales.  
Algunos autores han demostrado que el CCH es  
El Registro Nacional abierto a todos los ci-  
radiosensible y recomiendan su uꢀlización en pacientes rujanos por la AACCyC, cuyos resultados se conoce-  
con metástasis a distancia sintomáꢀcas y enfermedad rán en 2023, podrían aportar evidencias de mayor  
irresecable en el cuello o el mediasꢀno, pero sin em- calidad.  
bargo no queda claro su papel cuando la enfermedad  
Los autores son conscientes de que esta pre-  
3
ha sido resecada completamente . En este metanálisis sentación conꢀene fortalezas y debilidades. Entre las  
no se encuentra un claro beneficio en la supervivencia primeras, este es el primer trabajo que aporta un nivel  
asociada a la radioterapia posoperatoria.  
de evidencia Ia sobre factores pronósꢀco y tratamiento  
del CCH. Sin embargo, el grado de heterogeneidad de  
los trabajos resulta muy alto para algunas variables y no  
ha sido posible incluir en este análisis otros factores de  
riesgo que puedan afectar el pronósꢀco. Por otro lado,  
Conclusiones  
Si bien el tratamiento de los pacientes con CCH debido a la poca canꢀdad de estudios que fueron in-  
conꢀnúa siendo controverꢀdo, sale a la luz de los resul- cluidos, no se pudo realizar un análisis de los sesgos de  
tados obtenidos que el sexo masculino, el tamaño tumo- publicación y no se encontraron estudios prospecꢀvos  
■
ENGLISH VERSION  
Introducꢀon  
surgical treatment and even in the intraoperaꢀve  
frozen secꢀon. For this reason, aꢁempts have been  
Hürthle cell carcinoma (HCC) of the thyroid made to idenꢀfy prognosꢀc factors of malignancy  
gland is a rare neoplasm which accounts for about 0.4– to develop more appropriate treatment algorithms.  
1-3  
0% of all differenꢀated thyroid cancers . This tumor The risk factors used to predict the outcome of other  
1
in more prevalent in women (female-to-male raꢀo 3:1) differenꢀated thyroid tumors include age, sex, tumor  
between the fiꢄh to seventh decade of life. Although size, extrathyroid extension, lymph node involvement,  
the World Health Organizaꢀon considers HCC a variant and distant metastases; however, their influence on  
of follicular carcinoma, the informaꢀon available on its HCC has not been conclusively established.  
prognosis compared with follicular carcinoma is not  
The treatment of this disease is controversial  
uniform. Hürthle cell carcinoma has been considered by since there are no prospecꢀve randomized controlled  
some authors to be a disꢀncꢀve subset of differenꢀated trials validaꢀng the extent of thyroidectomy and  
thyroid cancer based on its oncogene expression and the efficacy of adjuvant treatment with radioacꢀve  
4
5,4  
iodine or radiaꢀon therapy . Total thyroidectomy is  
specific molecular pathogenesis .  
The diagnosis is oꢄen made by fine needle the mainstay of treatment for HCC as it is mulꢀfocal  
3
aspiraꢀon (FNA) biopsy with cytological features in 15% to 35% of cases . Elecꢀve ipsilateral central  
suggesꢀng follicular or Hürthle cell neoplasm. neck lymph node dissecꢀon should be considered as  
Oncocyꢀc changes are defined as cellular enlargement lymph node metastases may be present in 20-35% of  
5
characterized by an abundant cytoplasm because of the cases at the moment of diagnosis . Hürthle cell  
the accumulaꢀon of altered mitochondria. However, cancer has a lower avidity for 1 I; therefore, treatment  
FNA cannot differenꢀate between adenomas and with radioacꢀve iodine remains unclear. 1 I total-body  
carcinomas. Of all paꢀents with a FNA biopsy consistent scanning is recommended six weeks aꢄer surgery and  
31  
31  
with a follicular or a Hürtle cell neoplasm, only 15% to ablaꢀon of any thyroid remnant with radioacꢀve iodine  
5
3
0% will have a carcinoma .  
also should be considered to facilitate the use of serum  
Malignant Hürthle cell neoplasms are thyroglobulin during follow-up. Some studies have  
composed of 75% or greater Hürthle cells, and suggested that 3radiaꢀon therapy to the neck could  
vascular and capsular invasion are the characterisꢀcs improve survival .  
that differenꢀate it from an adenoma6. These  
The largest series of paꢀents with HCC do not  
characterisꢀcs are easy to idenꢀfy before the definite exceed 200 cases due to the low prevalence of the  
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
17  
tumor. There are no prospecꢀve studies analyzing the Staꢀsꢀcal analysis  
different possible treatments. The guidelines published  
The staꢀsꢀcal analysis was carried out  
by the American Thyroid Associaꢀon (ATA) and the using RevMan 5.3 soꢄware (Cochrane.org) and the  
Naꢀonal Comprehensive Cancer Network (NCCN) DerSimonian and Laird method was used for fiꢅng  
establish different treatment algorithms. The ATA the random effects model due to the diversity of  
suggests radioacꢀve iodine aꢄer total thyroidectomy the studies included. We used the adjusted hazard  
although it may not be necessary in tumors < 1 cm. The raꢀo (HR) calculated in those studies that used Cox  
NCCN recommends radioacꢀve iodine for tumors > 2 cm regression analysis for mulꢀvariate analysis. When  
or high serum Tg level or presence of histopathological the HR was not reported but a survival analysis was  
2
criteria .  
available, the HR was calculated from the P value of the  
The aim of this study is to perform a systemaꢀc log-rank test and the events observed. The degree of  
review and meta-analysis of the risk factors and heterogeneity across the studies was examined using  
prognosꢀcfactorsaffecꢀngsurvivalofpaꢀentswithHCC. the I values, Moderate heterogeneity was considered  
2
with values >50%, and values > 75% were considered  
high heterogeneity. The meta-analysis was performed  
when at least three studies presented comparable data.  
Material and methods  
Literature search  
Results  
We performed an electronic search in  
A total of 139 studies were retrieved  
MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, and LILACS-BIREME from the primary search. Following review of ꢀtles  
databases to find relevant literature regarding risk and abstracts, 111 arꢀcles were excluded, leaving 28  
and prognosꢀc factors affecꢀng survival of HCC from full text arꢀcles for the review. Six studies fulfilled the  
1
996 to 2016. The following search terms were used: inclusion criteria for the qualitaꢀve analysis and meta-  
analysis (Fig. 1). The quality of the studies included was  
between 7 and 6 according to the Newcasꢁle-Oꢁawa  
Scale (Table1). The number of studies included in the  
meta-analysis varied between 3 and 5 depending on  
(
hürthle cell carcinoma) AND survival.  
Inclusion criteria  
All those studies invesꢀgaꢀng survival of HCC the variables analyzed in each one (Tables 2 and 3).  
that met the following criteria were included: 1) full A total of 4363 cases were analyzed in the  
arꢀclesreporꢀngonriskfactorsandtreatmentofHCC,2) 6 studies included; the data extracted and the number  
paꢀents between 18 and 85 years, 3) analyzing disease- of paꢀents per publicaꢀon are shown in Tables 2 and 3.  
free survival or overall survival, and 4) retrospecꢀve Survival rate at 10 years was reported in 3 studies and  
and prospecꢀve studies. The serach was restricted to ranged between 64 and 71% (Table 4).  
arꢀcles in English and Spanish. Case reports, case series,  
editorials, leꢁers to the editor, consensus statements, Analysis of risk factors  
experts’ opinions and conferences in congresses were  
excluded.  
There was a significant associaꢀon  
between older age and worse outcome, but the analysis  
could notbemadeduetodifferencesinhowthevariable  
was categorized in the different studies analyzed (Table  
Selecꢀon of relevant studies and data extracꢀon  
Two reviewers (VSM and GC) independently 5). Male sex was significantly associated with lower  
reviewed the arꢀcles aꢄer the literature search survival in three studies. In our meta-analysis, male sex  
according to the pre-established exclusion and inclusion  
criteria. Disagreements were resolved by a third  
■
TABLE 1  
reviewer (OGA). Data extracted from both reviewers  
included the following variables: age, sex, tumor size,  
extrathyroid extension, lymph node involvement,  
distant metastasis, surgical treatment, radioacꢀve  
iodine treatment and radiaꢀon therapy. The outcome  
measure evaluated was disease-specific survival.  
The PRISMA (Preferred Reporꢀng Items for  
Systemaꢀc Reviews and Meta-Analyses) checklist was  
used to select studies to be included in the meta-  
analysis (Fig. 1).  
Quality analysis of the studies according to the  
Newcastle-Oꢁawa Scale  
Arꢀcle  
Selecꢀon  
Comparison  
*
Result  
**  
Total  
6
Kushchayeva 2008  
Mills 2008  
***  
****  
***  
***  
***  
***  
***  
*
*
*
*
*
*
**  
**  
7
6
6
7
6
6
Goffredo 2012  
Petric 2014  
**  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
Haigh 2005  
***  
**  
The Newcastle-Oꢁawa Scale was used to  
assess the methodological quality of observaꢀonal  
cohort studies.  
**  
1
8
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
■
FIGURE 1  
Flow chart. Selecꢀon of arꢀcles  
■
TABLE 2  
Data of risk factors extracted from the studies included  
HR  
HR  
HR  
HR  
HR  
Arꢀcle  
n
Sex  
Tumor size  
Extrathyroid extension  
Lymph node involvement  
Distant metastasis  
Haigh 2005  
344  
2.07  
3.28  
1.32  
3.11  
3.91  
(
1.34. 3.19)  
(1.12; 9.60)  
(0.87; 2.00)  
(1.80; 5.37))  
(1.94; 7.88)  
Petric 2014  
108  
62  
2.23  
4.36  
8.39  
5.79  
10.37  
(
0.91; 5.47)  
(1.81; 10.5)  
(2.37; 29.70)  
(1.09. 30.75)  
(2.57; 41.85)  
Mills 2008  
2.50  
*
5.00  
3.90  
7.20  
(
(
(
9.81. 7.96)  
(1.50; 16.67)  
(1.30; 11.7)  
(1.94; 26.72)  
Gofreddo 2012  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic  
3311  
555  
73  
1.89  
1.92  
3.05  
6.32  
11.75  
1.29. 2.76)  
(1.03; 3.58)  
(1.90; 4.90)  
(4.40; 9.08)  
(5.81; 23.76)  
2.68  
1.02  
*
*
*
1.49. 4.82)  
(1.01; 1. 03)  
*
4.35  
7.44  
15.75  
16.37  
2001  
(1.52.;12.45)  
(2.25; 24.69)  
(3.04; 81.60)  
(2.78; 96.40)  
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
19  
■
TABLE 3  
Data of treatments extracted from the studies included  
HR  
HR  
HR  
Arꢀcle  
n
Total thiroydectomy  
Radioacꢀve iodine  
Radiaꢀon therapy  
Haigh 2005  
Petric 2014  
Mills 2008  
344  
1.03  
0.84  
*
(
0.71. 1.49)  
(0.59. 1.19)  
108  
62  
0.19  
0.5  
0.20  
(
0.07; 0.52))  
(0.19. 1.33)  
(0.07. 0.60)  
0.20  
1.70  
1.90  
(
0.06. 0.65)  
(0.50. 5.78)  
(0.55. 7.22)  
Gofreddo 2012  
3311  
1.13  
*
0.66  
(
0.77. 1.66)  
(0.49. 0.89)  
Bhaꢁacharyya 2003  
555  
*
*
*
*
*
*
Stojadinovic 2001  
73  
■
TABLE 4  
■ TABLE 5  
Survival reported in the studies included  
Arꢀcle Survival (%)  
Analysis of age as risk factor in the studies included  
Age  
years)  
Haigh 2005  
Petric 2014  
Mills 2008  
73 a  
88b  
64a  
Arꢀcle  
HR (95% CI)  
(
<50  
≥ 50  
< 44  
> 45  
Haigh 2005  
6.35 (4.07. 9.93)*  
Gofreddo 2012  
89.2c  
71.1a  
NRd  
Petric 2014  
4.48 (1.54. 13.08)*  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
Mills 2008  
conꢀnuous  
1.02 (0.99-1.05)  
4.86 (1.71. 13.76)*  
10.07 (3.61. 28.06)*  
1.09 (1.06-1.12)  
a: Survival at 10 years. b: Disease-specific survival at 10 years. c: Overall  
survival. d: Not reported.  
45-64  
Gofreddo 2012  
Bhaꢁacharyya 2003  
Stojadinovic 2001  
>65  
decreased survival by 2.11 ꢀmes (95% CI, 1.66-2.69). A  
tumor size > 4 cm had a significant negaꢀve impact on  
survival in 5 studies with HR of 2.38 (95% CI, 1.16-4.88).  
Extrathyroid extension increased mortality by 3.56  
conꢀnuous  
≤
45  
45  
NS*  
>
ꢀ
mes (95% CI, 1.74-7.26). Lymph node involvement  
its low radioacꢀve iodine avidity and higher frequency  
of lymph node metastases. However, survival of HCC has  
increased over ꢀme because the histological diagnosꢀc  
criteria for malignant thyroid tumors have changed  
over the past 35 years, decreasing the incidence of  
and distant metastasis were associated with adverse  
outcome (HR 2.56, 95% CI, 1.77, 3.72, and HR 2.64, 95%  
CI, 2.24-7.03, respecꢀvely) (Fig. 2 to 6).  
Analysis of the different treatments  
8
follicular carcinoma . Other studies have reported  
9
opposite results with a worse outcome for HCCs .  
Four studies provided data comparing total  
thyroidectomy vs. parꢀal thyroidectomy). Only  
Some authors showed higher mortality rate in  
Goffreddo and Petric found lower mortality associated older paꢀents1 as opposed to other publicaꢀons .  
0,11  
4
with total thyroidectomy. Our meta-analysis shows a Age as a risk factor is considered in different ways by  
0,13-16  
; however, many of them,  
have found an increased risk of malignancy in paꢀents  
trend toward lower cause-specific mortality with a total the studies analyzed1  
effect of 0.56 (95% CI, 0.12-2.74; P = 0.12).  
We did not observe a significant reducꢀon > 45 years. Hürtle cell carcinoma is more common in  
in the risk of mortality with radioacꢀve iodine and men and usually presents worse outcome. In this  
external radiaꢀon therapy (Figs. 7 to 9).  
study, male sex was significantly associated with  
lower disease-specific survival1 . While some studies  
suggested that HCC with a size > 4 cm have worse  
7-19  
Discussion  
prognosis, other authors did not find a significant  
associaꢀon4  
,15-17,20-22  
. Tumor size has been analyzed in  
Several arꢀcles have suggested that HCC had a many ways, but the total effect shows a significaꢀon  
4
,7  
worse outcome than follicular adenocarcinoma due to reducꢀon in survival in those tumors > 4 cm. Most  
2
0
Santa María V y cols. Factores de riesgo y supervivencia en el carcinoma de células de Hürthle. Rev Argent Cirug 2021;113(1):9-23  
■
FIGURE 2  
Forest Plot. Sex  
FIGURE 3  
■
Forest Plot. Tumor size  
■
FIGURE 4  
Forest Plot. Extrathyroid extension  
■
FIGURE 5  
Forest Plot. Lymph node stage